Năm 1427, ông cùng với nghĩa quân lập nên trận Khả Lưu. Lúc đó, tuy chỉ là một vị tướng nhỏ nhưng đã được mô tả như sau:

Mình đeo bên trái một túi mũi tên, bên phải cũng một túi mũi tên, theo Vua ra trận.Trong trận Khả Lưu, ông cùng bọn Lê Sát xông lên trước, vây đánh và phá tan quân Minh, bắt sống được Đo Đốc giặc là Hoàng Thành, lại còn bắt được sĩ tốt của chúng nhiều không kể hết[10]

Năm 1427, ông hợp lực cùng Phạm Vấn chỉ huy một cánh quân, góp phần vào chiến thắng Chi Lăng - Xương Giang quyết định chiến cục, kết thúc thắng lợi khởi nghĩa Lam Sơn.

Ông cùng Phạm Vấn đem hơn hai ngàn quân đi trợ chiến cho Lê Sát, đánh tan và bắt sống bọn tướng giặc là Thôi Tụ và Hoàng Phúc cùng mấy vạn tên giặc, quét sạch quân Ngô và khôi phục Đông Đô[11]

Năm 1430, Lê Khôi giữ chức trấn thủ Hóa Châu, vùng giáp với Chiêm Thành, giúp vùng này yên ổn, ấm no. Cũng năm này, ông đã đem quân tiếp ứng cho vua Lê Thái Tổ đi dẹp loạn Bế Khắc Thiệu ở Thái Nguyên.

Năm 1445, Lê Khôi đem quân tiếp ứng, giúp dẹp tan quân Chiêm Thành.Lê Khôi bị đau và mất ngày 3/5/1446 tại Núi Nam giới huyện Thạch Hà, tỉnh Hà Tĩnh.